Carbapenemi

Introduzione

I carbapenemi appartengono alla famiglia degli antibiotici β-lattamici e sono chimicamente parlando basati sul sistema biciclico chiamato carbapenem. Sono di estrema importanza tra gli altri beta lattamici per il loro spettro di attività (decisamente il più esteso) e per la loro potenza, oltre che per la loro maggiore resistenza intrinseca agli enzimi inattivanti.

I carbapenemi sono spesso usati come farmaci di ultima linea, salvavita, sopratutto in pazienti ospedalizzati sospettati di essere infettati da batteri MDR (multi-drug-resistant).

Il capostipite dei carbopenemi e primo ad essere stato scoperto è la Tienamicina, isolata da ceppi di Streptomyces Cattleya. A partire da essa sono stati derivati alcuni importantissimi analoghi.

Meccanismo di azione (farmacodinamica)

I carbapenemi non diffondono facilmente attraverso la parete cellulare batterica. Penetrano nei batteri Gram-negativi attraversando le porine. Una volta arrivati nel distretto periplasmatico incontrano il loro bersaglio le PBPs (penicillin binding proteins), enzimi (es. transglicosilasi, transpeptidasi) che dirigono la sintesi del peptidoglicano il principale costituente della parete cellulare batterica.

Tra gli altri pregi, sono particolarmente efficaci anche perché sono in grado di legare (e acilare permanentemente) una grande varietà PBP. Il sostituente in 6α , ovvero il gruppo idrossietilico con la sua specifica stereochimica (completamente nuova nei carbapenemi rispetto agli altri β-lattamici) gioca un ruolo importantissimo nell' ostacolare l'accesso delle β-lattamasi al legame ammidico responsabile dell'attività.

Struttura chimica: il nucleo carbapenemico

 

Il nucleo carbapenemico, o carbapenem è costituito da un anello Δ2 - pirrolinico fuso al nucleo beta lattamico. Differentemente dal penam (il nucleo delle penicilline) presenta un gruppo metilenico (-CH2-) che rimpiazza l'atomo di zolfo.

 

Le caratteristiche di questo nucleo conferiscono ai carbapenemici una reattività diversa da quella degli altri beta lattamici. Innanzitutto, i carbapenemi sono effettivamente più reattivi chimicamente. In secondo luogo, sono assolutamente instabili in soluzioni acquose acide.

Questo dipende essenzialmente da due fattori:

  • L'anello Δ2 - pirrolinico rende il carbapenem estremamente più tensionato del penam (penicilline) e del cefam (cefalosporine). Infatti i legami C-C sono decisamente più corti dei legami C-S. Considerato che l'anello è a 5 termini (quindi già di per se più tensionato, ad esempio, del cefam, che è a 6 termini) , ed addirittura insaturo ( il carbonio sp2 dovrebbe avere un angolo di 120°), è presto spiegata la maggiore reattività del beta lattame dei carbapenemi.
  • Il doppio legame C=C esercita un effetto elettron attrattore che rende il carbonile del beta lattame ancora più elettrofilo.

Questo ha due ovvie conseguenze:

  • I carbapenemi sono estremamente potenti (attivi a bassisime concentrazioni)
  • I carbapenemi non possono essere somministrati per OS (oralmente) perché subirebbero degradazione al pH acido dello stomaco.

Tienamicina: proprietà e farmacocinetica

  • struttura e caratteristiche chimico-fisiche

  • Il gruppo (1R) -1- idrossietilico al C6 ha stereochimica invertita rispetto a quello che abbiamo visto per gli altri antibiotici β-lattamici, ed è un attributo chiave per l'attività e la resistenza all'idrolisi da parte delle β-lattamasi.
  •  Presenta la catena laterale 2-aminoetiltio al C2.
  • A pH (7,4) fisiologico la tienamicina è una zwitterione (ha un gruppo aminico basico ed un gruppo carbossilico) ed è quindi estremamente idrofila (logP = -3,8)

La presenza di un gruppo aminico e di un β-lattame nella stessa molecola ha un'altra importante conseguenza. Soluzioni concentrate di tienamicina sono instabili perché tendono a dimerizzare dando il prodotto nell'immagine sotto (chimicamente si tratta di una reazione di addizione-eliminazione):

Per questo motivo e per le svantaggiose caratteristiche farmacocinetiche la tienamicina non è utilizzabile in clinica.

  • Farmacocinetica

La tienamicina ha un'emivita di circa 10 minuti perché è soggetta a secrezione attiva nelle urine (carrier tubulare degli anioni), idrolisi da parte dell'enzima renale DHP-1 e ossidazione a livello della catena laterale 2-aminoetiltio.

 

Derivati della tienamicina: Imipenem 

Imipenem e Meropenem sono due derivati semisintetici correlati alla Tienamicina entrambi disponibili per l'uso clinico.

  • Nome commerciale: Tienam®
  • Differentemente dalla tienamicina, il gruppo amino è stato sostituito da un residuo ammidinico, sensibilmente più basico. Questo significa che a parità di valore di pH è più protonato. Quando l' azoto è protonato non può comportarsi da nucleofilo e l'imipenem è quindi stabile anche in soluzioni concentrate (la Tienamicina non lo era a causa della dimerizzazione).
  • Un altro problema che riguardava la Tienamicina era la farmacocinetica, in particolar modo l'idrolisi ad opera di DHP -1, un enzima renale, che produce metaboliti tossici ed una minore emivita.  Per questo motivo, l' Imipenem viene somministrato in associazione con cilastatina, un inibitore di DHP - 1. All'interno di questa associazione, l'emivita dell' Imipinem raggiunge 1 ora.
  • Uso clinico

L' Imipenem può essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare ed è attivo su una grande varietà di batteri Gram positivi e Gram negativi, anche su batteri resistenti alle cefalosporine di terza generazione o agli altri  β-lattamici in generale. Non è attivo su Pseudomonas Aeruginosa.

Derivati della Tienamicina: meropenem and ertapenem

Il Meropenem (nome commerciale Merrem®) viene prodotto per sintesi chimica totale. A differenza dell'Imipenem ha un gruppo metilico (β) al C1 e una differente sostituzione al C2 che giustifica la maggiore stabilità rispetto all' idrolisi da parte di DHP - 1 ed enzimi ossidativi.

Si noti che la catena laterale al C2 è decisamente più ingombrata di quella dell' Imipinem (vedi immagine sopra).

 

  • Uso clinico 

Ha un' emivita di circa 1 ora (non c'è necessità di usare la cilastina) ed è più attivo dell' Imipenem nei confronti dei batteri Gram negativi (passa molto efficacemente attraverso le porine) ed è attiva inoltre su Pseudomonas Aeruginosa, contrariamente a quanto abbiamo visto proprio per l'Imipenem.

  • L' Ertapenem è invece è il più recente dei carbapenemi  ad essere stato approvato per l'uso clinico (2002).
  • Nome commerciale: INVANZ

Per quanto riguarda la struttura differisce solo leggermente dal Meropenem; ha un gruppo metilico  β al C1 ed un sostituente molto simile al C2.→ anziché un gruppo N,N dimetilico ha un più ingombrante gruppo meta-carbossi fenilico.

Questo carbossilato addizionale cambia le proprietà acido-base della molecola incrementando la percentuale della forma monoanionica.

Questo determina maggiore legame alle proteine plasmatiche.

  • Uso clinico 

Il maggior legame alle proteine plasmatiche determina un' emivita superiore alle 4 ore. Questo permette una singola somministrazione (via parenterale) al giorno. Non è attiva su stafilococchi meticillino-resistenti (MRSA), enterococchi ampicillino-resistenti, Pseudomonaus Aeruginosa e Acinetobacter Baumanii.

 

 Resistenza batterica ai carbapenemi

  • Resistenza ai carbapenemi nelle Enterobacteriaceae (CRE)

La famiglia delle Enterobacteriaceae è costituite da batteri Gram negativi  il cui habitat naturale è l'intestino animale (compreso ovviamente quello dell'uomo). Sono responsabili di una lunga lista di infezioni, sistemiche  (i.e tifo e paratifo), intestinali e urinarie. Klebsiella pneumoniae è uno dei più importanti rappresentanti di questo gruppo.

Stiamo sperimentando al giorno d'oggi una perdita di efficacia nel trattamento di molte infezioni provocate da batteri appartenenti alla famiglia delle Enterobacteriaceae. Il principale meccanismo di resistenza è imputabile alla produzione di beta lattamasi, enzimi inattivanti che idrolizzano l'anello beta lattamico. Nonostante i carbapenemi siano tutt'ora estremamente utili nel trattamento di infezioni da enterobacteriaceae, anche esprimenti ESBL (extended spectrum beta lactamase), sulle quali le cefalosporine di 3° generazione sono inefficaci, un crescente numero di isolati di batteri produttori di carbapenemasi (carbapenems-resistant enterobacteriaceae o CRE) ha necessariamente condotto a riscoprire l'uso di antibiotici come la colistina, i cui effetti tossici non sono esattamente trascurabili.

Resistenza ai carbapenemi in Pseudomonas Aeruginosa e Acinetobacter Baumanii

Il meccanismo di resistenza in queste 2 specie è la risultante di differenti modalità con cui il farmaco può essere reso no disponibile. Scarsa permeabilità della membrana  ( modificazioni anche puntiformi che interessano le porine), efflusso attivo ed espressione di enzimi deattivanti, tra cui ovviamente le beta lattamasi, come le metallo beta lattamasi (ad esempio la NDML, New Dehli metallo beta lactamase).

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