Fosfomicina

Descrizione e caratteristiche chimico - fisiche

Nome commerciale: Monuril o Monurol.

La fosfomicina (acido (1R,2S)-(-)-2-metil-1,2-epossipropil-1-fosfonico o più semplicemente acido L -cis -1,2 epossipropil fosfonico) è un antibiotico naturale dotato di attività ad ampio spettro estratto da ceppi di Streptomyces Fradiae.

Viene ad oggi prodotto per sintesi chimica totale. Si tratta di una sintesi industriale molto semplice ed efficiente, illustrata sotto.

La molecola presenta due funzioni acide (gruppo fosfonico) con valori di pKa1 = 2,5 e pKa2=7,5. Ne consegue che al pH fisiologico esiste prevalentemente come monoanione con una percentuale non trascurabile di dianione.

La stereochimica della molecola è ben definita e fondamentale per l'interazione col bersaglio.

Essendo una molecola estremamente piccola (basso PM) e idrofila, come la cicloserina non avrà difficoltà ad attraversare anche le porine dei batteri Gram-. Viene inoltre trasportata attivamente all'interno dal carrier dei fosfati organici.

E' un farmaco estremamente maneggevole, che può essere somministrato sia in gravidanza che in pediatria.

Farmacocinetica

Può essere somministrata per via endovenosa come sale sodico (più solubile) o per OS come sale di calcio o sopratutto trometamolo.

Presenta buon assorbimento e distribuzione tissutale (scarsissimo legame a p.plasmatiche). Viene eliminata per via urinaria (inalterata).

Emivita: 3h circa

Meccanismo di azione (farmacodinamica)

Azione: BATTERICIDA su Gram+ e Gram- (ampio spettro) compreso Pseudomonas.

La fosfomicina è un inibitore della biosintesi del peptidoglicano. Agisce sull'enzima enolpiruvil transferasi, mediante un meccanismo di tipo non - competitivo (si forma un legame covalente).

L'enolpiruvil transferasi è un enzima batterico che catalizza la reazione di incorporazione dell' acido fosfoenolpiruvico nell' N-acetilglucosamina (AG), primo step nel pathway di formazione dell' acido N-acetil muramico (AMA). Si ricordi che AG e AMA formano un dimero che è l'unità costitutiva fondamentale (glucidica) del peptidoglicano. Senza AMA la sintesi della parete cellulare non è possibile. Anche in questo caso il risultato dell'arresto della sintesi della parete è la morte della cellula per lisi osmotica.

E' il primo step mostrato nell'immagine sopra ad essere osteggiato dalla fosfomicina.

Più specificamente, la fosfomicina mima l'acido fosfoenolpiruvico e reagisce covalentemente con l'enzima fosfoenolpiruvil transferasi a differenza di quanto avviene con il substrato fisiologico.

A reagire è il gruppo tiolico (di una cisteina dell'enzima) con la posizione 2 dell'anello epossidico (è la posizione più accessibile). Oltre alla parziale carica positiva (δ+) a favorire l'attacco del nucleofilo è l'elevata tensione sterica dell'anello a tre termini.

Sintesi 

La sintesi è commentata e spiegata (step by step) in modo dettagliato al seguente link: sintesi della fosfomicina

Uso clinico 

La fosfomicina trova impiego clinico in particolar modo nel trattamento di infezioni del tratto urinario  (anche profilassi) e gastrointestinale. La resistenza insorge rapidamente per mutazioni che ne determinano il mancato uptake (quindi a livello del carrier per il trasporto attivo). Per questo motivo si utilizza esclusivamente in terapie di breve durata.

 

 

 

 

 

Facebooktwittergoogle_pluspinterestlinkedin