Imidazolo: sintesi e reattività

Caratteristiche generali 

L'imidazolo è un composto eterociclico aromatico a 5 termini. La sua formula minima è C3H4N2. E' un composto aromatico, infatti rispetta la regola di Huckel - Von Dering (4n+ 2 elettroni π). Per semplificare, si considera generalmente uno dei due atomi di azoto "pirrolico" e l'altro "piridinico". L'azoto "pirrolico" ha un lone pair nell'orbitale p, e contribuisce dunque all'aromaticità della molecola. Proprio come l'azoto "pirrolico" quindi, non è basico. L'azoto "piridinico" invece ha un lone pair in un orbitale sp2 ed è quindi basico.

Vedremo più avanti che la reattività dell' imidazolo è in un certo senso intermedia tra quella del pirrolo e quella della piridina.

Una peculiarità dell' imidazolo è l'indistinguibilità dei due atomi di azoto in soluzione. Si tratta di una tautomeria.

imidazolo

Per differenziare i due atomi di N serve almeno un sostituente (N.B: la tautomeria è comunque presente). Per quanto riguarda la nomenclatura, la posizione 1 è quella che corrisponde all'azoto pirrolico. Si numera poi in ordine crescente passando dall'azoto piridinico.
tautomeria

L'esistenza della tautomeria riduce le applicazioni farmaceutiche dell'imidazolo.

Comportamento acido - base

L'imidazolo è una sostanza anfotera.

Come anticipato  può comportarsi da base, dato che presenta un azoto di tipo piridinico. In realtà, l'imidazolo è anche più basico della piridina.

Imidazolo acido - base

D'altro canto può comportarsi da acido grazie all'azoto pirrolico.

imidazolo come acido

Il comportamento acido - base dell' imidazolo è molto interessante, perché oltre ad essere un anfolita, grazie a due atomi di azoto rispettivamente "pirrolico" e "piridinico", è al contempo più basico della piridina e più acido del pirrolo. Questo è dovuto alla simmetria dei due atomi di azoto, che si possono dividere equamente tanto la carica positiva che la carica negativa.

Reattività

Per comprendere il comportamento dell'imidazolo nelle reazioni, l'elemento più utile è la mappa della densità elettronica.

mappa densità elettronica imidazolo

Si osserva che, come atteso, gran parte della densità elettronica è localizzata sugli atomi di azoto, ma anche le posizioni 4 e 5 sono elettron ricche. L'atomo di carbonio in posizione 2, ovvero quello localizzato tra i due atomi di azoto, è invece elettron deficiente, proprio perché risente della vicinanza di entrambi gli atomi di azoto. Arriviamo subito ad una conclusione importante.

Nel caso di sostituzione elettrofila, le posizioni preferite sono la -4 e la -5 (equivalenti).

- sostituzione elettrofila aromatica

sostituzione elettrofila sull'imidazolo

- reattività in ambiente basico (N - metallazione, C- metallazione)

Il protone che viene perso più facilmente è quello legato all'azoto pirrolico. Se però l'azoto pirrolico è sostituito, il protone più acido diventa quello legato al carbonio in posizione -2, situato tra i due atomi di azoto.

1) Possiamo quindi usare come nucleofilo un anione all'azoto, per ottenere un imidazolo N-sostituito:

reazione dell'anione all'azoto

2) Oppure un carbanione a livello della posizione -2:
imidazolo carbanione

Sintesi dell'imidazolo 

- sintesi a partire da ammidina e α - alochetone

E' l'approccio sintetico più comune. L'ammidina viene ottenuta a partire da un nitrile ed un ammina.

sintesi dell'imidazolo con alfa alochetoni

Meccanismo di reazione

meccanismo sintesi imidazolo

Anche se la reazione si svolge in più step, la sua logica generale è piuttosto semplice. Da una parte abbiamo l'ammidina, molecola che presenta due N con un doppietto elettronico libero, quindi due N nucleofili. Dall'altra, abbiamo un α- alochetone, che invece ha due centri elettrofili: il carbonio carbonilico ed il carbonio adiacente (α), dato che è legato ad un atomo di alogeno (più elettronegativo). Comunque proceda la reazione, il risultato è che i due atomi di azoto attaccano rispettivamente i due centri elettrofili. Una volta che il ciclo si è formato, come abbiamo visto più volte la tendenza ad aromatizzare guida la reazione, ed un protone è perso rapidamente.

- Sintesi a partire da immina e chetone/aldeide

sintesi dell'imidazolo con immine

In questo caso, il meccanismo di reazione è ancora più semplice. Una volta formatasi la doppia immina  a partire da un 1,2 dichetone ed ammoniaca la reazione con l'aldeide (in rosso) è l'equivalente della formazione di un acetale a base di azoto.

 

Facebooktwittergoogle_pluspinterestlinkedin