Pirazolo: sintesi e reattività

Il pirazolo è un composto eterociclico aromatico a 5 termini con formula minima C3H3N2H. I due atomi di azoto sono adiacenti, e come nel caso dell' imidazolo, uno dei due si comporta come un azoto "pirrolico" mentre l'altro si comporta come un azoto "piridinico".

La struttura del pirazolo non è perfettamente simmetrica come quella dell'imidazolo. Ne conseguono piccole differenze nella reattività e nel comportamento acido - base.

pirazolo numerazionemappa densità elettronica pirazolo

 

 

 

 

Anche il pirazolo in realtà è presente come equilibrio tra due forme tautomeriche, es:

tautomeria pirazolo

Dato che la struttura non è perfettamente simmetrica dal punto di vista della densità elettronica, una delle due forme sarà prevalente rispetto all'altra (la tautomeria ad ogni modo è presente).

Comportamento acido - base

pirazolo come base

Come l'imidazolo, il pirazolo è una sostanza anfotera. C'è da dire però, che è leggermente più acido di quest'ultimo, ma, sopratutto, molto meno basico. Perché? Perché l'acido coniugato evidentemente non è altrettanto stabilizzato.

L'azoto pirrolico infatti si comporta come un elettron attrattore, ritira (dall'inglese "withdraw") carica negativa e quindi il catione non è efficacemente stabilizzato. Possiamo vedere la questione anche dal punto di vista opposto; il catione dell'imidazolo, oltre ad essere stabilizzato dalla delocalizzazione della carica (come il pirrolo), è stabilizzato per effetto induttivo dai due carboni adiacenti all'azoto piridinico.

come mai il pirazolo è meno basico dell'imidazolo

Reattività

Anche in questo caso, ci viene in aiuto la mappa di densità elettronica.

mappa densità elettronica pirazolo

La presenza di un atomo di azoto (N) addizionale rispetto al pirrolo riduce la densità elettronica complessiva sui carboni rimanenti!

Si osserva che a differenza del caso dell'imidazolo, nel pirazolo la carica elettrica non è distribuita allo stesso modo sui due atomi di azoto. C'è una maggiore localizzazione di carica sull'azoto pirrolico, e ne consegue una asimmetria anche per quanto riguarda la densità elettronica sugli atomi di C.

Dobbiamo tenere a mente, che il pirazolo (così come l'imidazolo), sebbene non sia reattivo quanto il pirrolo nei confronti della sostituzione elettrofila aromatica  è pur sempre una specie elettron ricca (6 elettroni π su 5 atomi).

Come ci aspettiamo, il carbonio con la densità elettronica più alta è quello più distante dai due atomi di azoto (posizione -4). I carboni adiacenti ai due atomi di azoto invece, sono elettron poveri e infatti non sono interessati da sostituzione elettrofila.

- sostituzione elettrofila aromatica

pirazolo sost elettr

Come atteso osservando la mappa di densità elettronica, la sostituzione elettrofila va al carbonio elettron ricco, ovvero quello in posizione - 4  (l'N "pirrolico" deve essere sostituito).

- reattività in ambiente basico (N - metallazione, C - metallazione)

Il protone più acido è sempre quello legato all'azoto pirrolico. Trattando con una base forte il pirazolo si può dunque generare un anione all'azoto che può esser fatto reagire con un elettrofilo in un secondo momento.

N.B: solo l'azoto pirrolico può essere deprotonato (l'azoto piridinico non porta un protone)

pirazolo anione azoto

Se però l'azoto pirrolico presenta un sostituente (nell'esempio un gruppo alchilico), il protone più acido è quello legato al carbonio in posizione -5. Trattando con una base forte si può dunque generare un carbanione. Il carbanione allo stesso modo può agire da nucleofilo in una seconda reazione.
pirazolo metallazione

Sintesi  

-sintesi del pirazolo

Come sintetizzare un eterociclo a 5 atomi con 2 atomi di azoto (N) adiacenti? Un' approccio (sebbene ad oggi non sia necessariamente il più usato) semplice consiste nell'usare idrazina ed un composto 1-3 dicarbonilico:

sintesi del pirazolo

meccanismo di reazione (sintesi del pirazolo)

Se si vuole ottenere invece un pirazolo che porti un sostituente all'azoto, non resta che usare un idrazina sostituita, come ad esempio un' aril-idrazina.

sintesi di un pirazolo sostituito

- sintesi del pirazolone

Dato che questa molecola è alla base di diverse preparazioni farmaceutiche ne riportiamo la sintesi. Sia i reagenti che il meccanismo di reazione sono simili a quanto visto per la sintesi del pirazolo.In questo caso non si usa un dichetone, è necessario piuttosto un β - chetoestere:

sintesi pirazolone

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