Reazione di Mitsunobu

La reazione di Mitsunobu è una sostituzione SN2 su un alcol primario o secondario. Permette di sostituire il gruppo −OH con una grande varietà di gruppi funzionali, a seconda del nucleofilo che viene utilizzato. Tra i prodotti più comuni che si ottengono con questa reazione ci sono esteri, tioesteri, tioli, alogeno derivati ecc. Gli unici requisiti richiesti al nucleofilo sono: 1) debole acidità 2) neutro elettricamente. Capiremo come mai osservando il meccanismo di reazione.

La reazione complessiva è:

reazione di mitsunobudove HX non sta ad indicare un acido alogenidrico ma un generico nucleofilo debolmente acido che possa venir impiegato nella reazione.

Ad esempio: fenoli, acidi carbossilici, tioli ecc.

I reagenti di elezione per la reazione di Mitsunobu sono il DEAD (dietil-aza-dicarbossilato) e la trifenil fosfina (oltre ovviamente all'alcol ed al nucleofilo).

Meccanismo di reazione

reazione di mitsunobu

La reazione è apparentemente molto complicata, ma segue una serie di passaggi logici.

1) La trimetil fosfina agisce da nucleofilo su uno dei due atomi di azoto del gruppo aza. Siamo portati a pensare all'azoto come un nucleofilo, ma in questa particolare condizione (gruppo aza adiacente ad un gruppo carbonilico) si comporta da elettrofilo. La cessione del doppietto da parte del fosforo provoca lo spostamento degli elettroni π sull'altro atomo di azoto, ora carico negativamente. Contestualmente, il fosforo si carica positivamente (fosfonio).

2) L'azoto viene protonato dal nostro nucleofilo (che è un acido debole).

3) Il fosfonio è un centro elettrofilo. Viene attaccato dall'alcol e si forma così un intermedio con carica positiva sull'ossigeno. L'intermedio elimina poi idrazina dicarbossilato, che nell'ambiente di reazione da un residuo scuro insolubile.

4) Il risultato è la specie carica:ossonio

La trifenil fosfina ossido ((Ph)3PO)è un buon gruppo uscente (molto simile all'acido fosforico) e infatti sotto l'azione del nucleofilo (X-) si può finalmente ottenere, tramite SN2 pura, il gruppo funzionale di interesse specifico. Anche (Ph)3PO separarsi come residuo solido, ma spesso è comunque necessario purificare il nostro prodotto.

Si osservi che la reazione è in effetti anche una condensazione (H dall'acido/nucleofilo e OH dall'alcol) e che per "espellere" una molecola d'acqua sono necessari molti sottoprodotti (vedi al link dove vengono fissati gli atomi di H2O) . Dal punto di vista del "bilancio" atomico la reazione sembra poco efficiente e complicata, ma ha molteplici vantaggi e risvolti utili.

Esempi di reazione di Mitsunobu e implicazioni

1° esempio

Il nostro substrato (alcol) è un 2-metil cicloesanolo, con configurazione assoluta R. Il nucleofilo è invece un fenolo (si ricordi che gli alcoli aromatici sono più acidi dei corrispondenti alcoli alifatici).

esempio di reazione di mitsunobu

 

Il prodotto della reazione è un etere. Si nota anche che la reazione di Mitsunobu avviene con inversione di configurazione (anche se nell'alcol di partenza sono presenti due centri di partenza ne abbiamo evidenziato uno solo, dato che è quello che subisce la sostituzione), ovvero è stereospecifica. Si ottiene dalla reazione un singolo enantiomero. Molto utile, anche perché ci sono molti alcoli di origine naturale enantiomericamente puri.

2° esempio

Questo secondo esempio è forse ancora più interessante dal punto di vista applicativo.

Il nostro substrato di partenza è sempre 2-metil cicloesanolo. Questa volta, come nucleofilo useremo un acido carbossilico. Ma facciamo prima un piccolo appunto. Sono davvero poche le reazioni il carbossilato viene usato come nucleofilo, perché effettivamente non è un buon nucleofilo a causa della stabilizzazione per risonanza:

risonanza carbossilato

Lo possiamo usare comunque perché l'ultimo intermedio, che presenta la carica positiva sull'ossigeno, è un elettrofilo particolarmente attivato.

invertire configurazione degli alcoliLa reazione non presenta nessuna novità, avviene sempre con gli stessi intermedi e sempre con la stessa stereoselettività. Dato che abbiamo usato il carbossilato in questo caso il prodotto non è un etere ma un estere.

A questo punto, semplicemente idrolizzando l'estere in ambiente acido posso ottenere l'alcol di partenza ma con stereochimica invertita. In altre parole, partendo da un alcol con una determinata struttura posso ottenere senza problemi il suo enantiomero.

Quindi:

idrolisi acido catalizzata estere

Questa inversione è possibile solo perché la reazione avviene con meccanismo SN2.

Vantaggi della reazione di Mitsunobu

Nonostante abbia diversi sottoprodotti la reazione di Mitsunobu è molto utilizzata, data la sua stereoselettività, le condizioni relativamente blande e non di meno la possibilità di sintetizzare un ampia gamma di prodotti (eteri, esteri, lattoni, lattami, tioesteri ecc.). Inoltre, difficilmente si hanno sottoprodotti di eliminazione (doppi legami), piuttosto comuni invece in altre reazioni di sostituzione nucleofila.

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