Logica sintetica
Quella proposta non è l'unica via percorribile per sintetizzare l'ampicillina. Nonostante la reazione possa apparire complicata (considerata la catena laterale relativamente "semplice" di questa penicillina, è estremamente pratica.
Devo innestare il residuo fenil glicinico (in nero nell'immagine) sull'acido 6-amino penicillanico (o 6-APA), a livello del gruppo amminico in posizione 6 di quest'ultimo.
Purtroppo, non è sufficiente far reagire la fenil-glicina con il 6-APA, perché il carbossilato (N.B → la fenil glicina si troverà in forma zwitterionica) non è assolutamente elettrofilo. E' quindi necessario attivare il gruppo carbossilico nei confronti dei nucleofili (in questo caso il 6-APA). In questo senso il gruppo carbossilico viene solitamente trasformato in un cloruro acilico o in un anidride. Nel processo Dane (la reazione mostrata) viene attivato sotto forma di anidride.
Allo stesso tempo, devo evitare che il gruppo amminico (nucleofilo) della fenil-glicina interferisca con l'attivazione del gruppo carbossilico. A questo scopo viene protetto per trasformazione in immina/enammina. Il risultato della protezione del gruppo amminico è un sale stabile chiamato sale di Dane, che può essere però idrolizzato facilmente in condizioni blande, senza rischiare di idrolizzare allo stesso tempo il β-lattame.
Meccanismo di reazione
Nel primo step si fa reagire la D-fenil-glicina (enantiomericamente pura) con un enolato di sodio (prodotto di una condensazione di Claisen). In ordine cronologico, la prima reazione in assoluto a prendere luogo è una acido-base. L'enolato è infatti una base discretamente forte; la fenil-glicina darà il suo corrispondente carbossilato di sodio. A questo punto l'enolo (non più enolato, ha acquistato un protone), che è in equilibrio tautomerico con la sua forma chetonica (quella mostrata in figura), può essere attaccato dal gruppo amminico della fenil-glicina (addizione di N al carbonile) a dare la corrispondente immina, in equilibrio con la corrispondente enammina (prevalente poiché coniugata).
Una volta protetto il gruppo amminico è possibile attivare il carbossile per reazione con l'etil cloroformiato (è una reazione di addizione-eliminazione, con il cloro che viene spiazzato) a dare la corrispondente anidride.
Si aggiunge il 6-APA (l'ambiente sarà debolmente basico, es: NaHCO3, per avere il gruppo amminico non protonato e nucleofilo), che interverrà in una nuova reazione di addizione-eliminazione sull'anidride. Ad essere eliminato sarà CH3COO- (acetato), un buon gruppo uscente.
Infine si idrolizza l'immina in ambiente acido per ottenere l'ampicillina, facilmente estraibile in solvente acquoso.
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