Sintesi di Fisher: meccanismo di reazione

La sintesi dell'indolo di Fisher è una reazione importantissima che serve a sintetizzare l'indolo (molteplici utilizzi). E' tutt'ora la reazione più comunemente utilizzata per produrre questa molecola. Consiste nel far reagire una fenil idrazina con un aldeide o chetone in ambiente acido a caldo.

Sintesi di Fisher dell'indoloEcco il meccanismo di reazione passo-passo.

Step 1 

sintesi di Fisher dell'indolo 1

Il primo step consiste nell'addizione della fenil idrazina (nucleofilo) all'aldeide/chetone (elettrofilo). Il prodotto di reazione è un idrazone (vedi sintesi di idrazoni).

Step 2

Sintesi di Fisher dell'indolo 2

Per proseguire la reazione, l'idrazone deve tautomerizzare a dare un'enammina.

Step 3

Sintesi di Fisher dell'indolo 3

Questo è il passaggio fondamentale dell'intera reazione. L'enammina si riarrangia, con rottura del  debole legame N-N a favore della formazione del più stabile legame σ C-C. Questo è reso possibile dal movimento degli elettroni sull'anello aromatico. In seguito il sistema riaromatizza spontaneamente.

Step 4

Sintesi di Fisher dell'indolo 4

A questo punto, il sistema può ciclizzare per attacco dell'immina da parte dell'azoto con un doppietto libero.

Step 5

Sintesi di Fisher dell'indolo 5

L'ultimo passaggio è la perdita di ammoniaca in ambiente acido. Si ottiene un sistema con 10 elettroni π e quindi aromatico (Regola di Huckel-Von Dering), l'indolo. Il momento chiave della sintesi è la rottura del legame N-N e formazione del legame C-C, ovvero la sintesi di Fisher è guidata dalla termodinamica.

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