Stabilità dei carbocationi nella sostituzione nucleofila sugli alcoli

Mentre è molto facile inserire la funzione ossidrilica (−OH) in una molecola, è decisamente più difficile convertire gli alcoli in molecole con gruppi funzionali diversi.

sostituzione su alcoliAd esempio la reazione a fianco non avviene, qualunque sia il nucleofilo utilizzato. Questo perchè OH- è un pessimo gruppo uscente (secondo una regola empirica un gruppo uscente è tanto migliore quanto più è forte il suo acido coniugato).

Più probabilmente, se il nucleofilo Nu- è una specie basica avviene una reazione acido - base:

acido base alcoli

Rendere −OH un buon gruppo uscente

  • problematiche correlate alla sostituzione in ambiente acido

Per far si che −OH possa essere sostituito da un nucleofilo, deve essere prima trasformato in un migliore gruppo uscente. Una possibilità consiste nel lavorare in ambiente acido.

Tuttavia non è sufficiente un ambiente debolmente acido, perché gli alcoli sono specie generalmente poco meno acide dell'acqua (quindi basi molto molto deboli) e non verrebbero protonati in modo quantitativo. Questo ci impone di usare acidi molto forti, ad esempio HCl o HI. Effettivamente, è quindi possibile ottenere, per esempio, il cloruro di terz-butile a partire dall'alcol terz-butilico:

cloruro di terz-butile

Ma questa è una reazione che ha una buona resa soltanto perché passa da un carbocatione terziario, ovvero un carbocatione circondato da tre gruppi metilici, quindi particolarmente stabilizzato dai legami σ vicini. La reazione è una SN1.

sostituzione alcol cloro

La resa scende di molto se si ha a che fare con alcoli secondari e soprattutto primari, dato che:

1) Dobbiamo usare acidi forti

2) Le basi coniugate di acidi forti sono debolissime e quindi pessimi nucleofili

  • Se usiamo un acido forte come HCl o H2SO4 non possiamo certo sperare che le loro basi coniugate (Cl-,HSO4-) agiscano da nucleofili dandoci il prodotto di sostituzione. Questo perché sono basi debolissime, ioni praticamente inerti.
  • Una sostituzione nucleofila ha sempre come controparte una reazione di eliminazione, che diventa addirittura preponderante quando il nucleofilo non è particolarmente reattivo. Ad esempio:

sost elQuesto carbocatione dà preferenzialmente il prodotto di eliminazione, perché avviene più velocemente la reazione intramolecolare (eliminazione) rispetto all'avvicinamento del nucleofilo (Br-). Reazioni di questo tipo sono governate dal tempo di vita medio dell'intermedio. Se, come in questo caso, non è sufficientemente lungo, prevale la reazione intramolecolare.

  • Un'altra problematica connessa all'utilizzo di acidi inorganici forti per fare una sostituzione nucleofila è il vincolo all'utilizzo del controione come nucleofilo. Ad esempio, se uso come acido HCl, posso contare solo sul nucleofilo Cl- per la sostituzione. Se aggiungessi un nucleofilo più forte questo sarebbe anche una specie basica ma verrebbe istantaneamente protonata dall'acido (che siamo costretti ad usare in relativamente grande quantità per trasformare −OH in un buon gruppo uscente).

Ad esempio, se aggiungessimo ammoniaca, questa non andrebbe ad operare la sostituzione nucleofila, bensì verrebbe protonato a dare lo ione ammonio NH4+.

Ricapitolando, se opero in ambiente acido devo:

- avere un carbocatione stabilizzato (terziario o delocalizzato).
- usare per la sostituzione un alogeno.

Alternative alla sostituzione in ambiente acido

  • reattivo specifici

Per ovviare ai vari e numerosi problemi dell'ambiente acido si possono usare dei reattivi ad hoc specifici per inserire dei nucleofili nella molecola. Anche queste reazioni sono basate sulla trasformazione dell'ossidrile in un miglior gruppo uscente. Le più comuni sono quelle con PBr3 e SOCl2 per inserire alogeni, e quella con  tosilato (p-toluen solfonil cloruro) per permettere l'ingresso di qualsiasi nucleofilo.

1) Il tribromuro di fosforo (PBr3) si comporta da elettrofilo (acido di Lewis) espellendo uno ione bromuro e permettendo il successivo attacco dello stesso tramite reazione SN2. Se il carbonio a cui è legato l'ossidrile è chirale si ha inversione di configurazione. La reazione da rese migliori rispetto all'uso di acido bromidrico ed è particolarmente indicata per alcoli primari e secondari (essendo una SN2)

tribromuro di fosforo

 

2) La reazione con il cloruro di tionile SOClè molto simile e permette di sostituire il gruppo −OH  con Cl. L'unica differenza sta nel fatto che il nucleofilo (Cl-) attacca "dall'interno".

sostituzione alcoli con cloruro di tionile

3) La modalità di reazione con il tosilato è anch'essa molto simile, ma porta ad una struttura che permette l'ingresso di nucleofili di qualsiasi genere.

step 1reazione con tosilato step 1step 2

reazione con tosilato step 2

Infine, la metodica forse più interessante per praticare una reazione di sostituzione nucleofila (SN2) sugli alcoli è la reazione di Mitsunobu, che trovi al link.

 

 

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